《Nature Immunology》重磅揭秘：瑞基奥仑赛凭 4-1BB 共刺激域筑起淋巴瘤长效免疫监视

CAR-T细胞治疗之所以能够实现长期的肿瘤控制，关键在于输注后的CAR-T细胞能否在患者体内长期存活并保持免疫监视能力。然而，临床上不同CAR-T产品的持久性存在显著差异——这一差异的底层机制，终于在2026年6月被《Nature Immunology》杂志的一项重磅研究所揭示。

一、不对称细胞分裂：免疫记忆的“细胞学密码”

在免疫应答过程中，活化的T细胞可发生一种特殊的分裂方式——不对称细胞分裂（Asymmetric Cell Division, ACD） 。一个亲代T细胞分裂后，会产生两种功能完全不同的子细胞：

近端子细胞（负责即刻杀伤）： 靠近靶细胞一侧，继承免疫突触，呈现效应细胞样表型，负责即刻的肿瘤杀伤。

远端子细胞（负责长期监视）： 远离靶细胞一侧，呈现记忆细胞样特征，继承MYC、mTORC1活性、蛋白翻译机器和染色质重塑因子，负责建立长期的免疫记忆。

这一过程为机体同时产生即时效应反应和建立长期免疫记忆提供了细胞学基础。

二、4-1BB vs CD28：谁能让记忆细胞“生根发芽”？

研究团队利用单细胞蛋白转录组共测序、分裂池多组学分析等多种前沿技术，系统对比了 4-1BBζ（BBζ）与 CD28ζ（28ζ）两种CAR诱导的不对称分裂过程。

结果发现，BBζ、28ζ两类CAR-T细胞均可发生ACD，二者在细胞因子应答、增殖能力、效应/记忆分化倾向层面存在显著差异。仅BBζ （4-1BB） CAR能够将这种形态学及膜蛋白表达的不对称差异进一步转化为近端和远端子代细胞间显著的转录组、代谢组及表观遗传学差异。具体表现为：

代谢层面的长寿特征： 近端子代细胞呈现高糖酵解（效应型）；而远端子代细胞表现出氧化磷酸化增强、脂肪酸/氨基酸利用提升、抗氧化能力增强，这正是典型记忆前体细胞的代谢特征。

基因层面的长效支撑： 在转录层面，远端子代细胞富集染色质调控、甲基化修饰通路，支撑记忆细胞的长期维持。在表观遗传层面，远端子代细胞激活了以BCL11B为核心的调控网络，上调TCF7/LEF1记忆基因表达，同时抑制效应细胞相关基因

体内长效控瘤验证： 当首次分裂后的CAR-T子细胞被转移至小鼠体内时，仅 BBζ 远端子代细胞可长期存活、持续压制肿瘤，即使在低剂量应激模型下仍具备长效控瘤能力。

相比之下，28ζ CAR 虽然膜蛋白组不对称性更明显，但其子代细胞在转录和代谢层面高度相似，无法形成稳定长效的记忆细胞亚群——即使初始膜表型看似具备记忆潜能，实际上无法兑现为真正的长期存活。

三、从机制到临床：瑞基奥仑赛 82.5% 长生存率的科学底座

这一前沿机制解读，为临床上以瑞基奥仑赛（商品名：倍诺达®）为代表的CAR-T产品提供了坚实的底层解释。瑞基奥仑赛搭载的正是4-1BB共刺激结构域——在不对称分裂的源头上就为长效记忆细胞的生成奠定了分子基础。

这也从科学层面解释了瑞基奥仑赛在RELIANCE临床研究中展现出的卓越长期生存数据——整体人群4年总生存（OS）率达66.7%，达到完全缓解（CR）的患者4年OS率高达82.5% 。

结语

从细胞分裂的微观源头到患者生存的宏观获益，瑞基奥仑赛的底层逻辑正是依托 4-1BB 共刺激域通过不对称分裂，成功分化出具备长期持久存活能力的远端记忆倾向子细胞。这为淋巴瘤患者筑起了一道长效的“免疫防火墙”，让实现长期的无癌生存成为可能。

温馨提示：CAR-T治疗为处方类细胞治疗产品。由于细胞治疗涉及复杂的临床程序，本品必须在经过严格认证、具备相关资质及完善急救保障的医疗机构内，由医生进行综合评估后方可实施。具体的适应症、治疗方案及不良反应管理，请谨遵医嘱。

参考文献：

       1. Adeshakin AO, Gottschalk S. Costimulation drives CAR-T cell division fate. Nat Immunol. 2026;27:1322-1323.

       2. Yang HY, et al. 2024 ASCO Abstract e19001.